Российские учёные из Санкт-Петербургского государственного университета, Балтийского федерального университета имени Иммануила Канта (Калининград), Тольяттинского государственного университета совместно с зарубежными коллегами синтезировали линейку соединений, способных запускать процесс разрушения критически важных для раковых клеток белков, сообщает RT со ссылкой на Российский научный фонд (РНФ). Учёные не исключают, что полученные вещества могут стать основой для противораковых лекарств.
Исследование, результаты которого опубликованы в журнале European Journal of Medicinal Chemistry, поддержано грантом РНФ.
Молекулярная методика борьбы с раком считается одной из наиболее перспективных. Суть метода заключается в избирательном разрушении особых белков, жизненно важных для функционирования раковых клеток.
Для этого учёные задействуют природный механизм внутриклеточной очистки от повреждённых белков. В норме такие белки, которые могут нарушить нормальную работу клетки, выявляет специальный фермент — убиквитиназа. Он присоединяет к белковой цепочке другой белок — убиквитин, что становится для неё "чёрной меткой". Такая "помеченная" белковая молекула быстро уничтожается специальными клеточными органеллами — протеасомами.
Идея использовать этот механизм для уничтожения специфических белков раковых клеток возникла в научной среде ещё в начале 2000-х годов. Её суть заключается в том, чтобы при помощи молекулы-посредника соединить фермент-убиквитиназу с тем белком, который необходимо разрушить. Получившуюся структуру химики именуют молекулой-химерой. Вещество, служащее "сцепкой" между ферментом и белком, называется "лиганд", а вся технология прицельного уничтожения белков — PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras).
"В наши дни в разработку лекарств на основе химерных молекул инвестируют миллиарды долларов, а заполучить их в свой портфель стремится почти любая крупная фармкомпания. Химерные конструкции такого типа — идеальный "киллер", поскольку их можно изготовить практически под любой нужный белок-мишень. При этом они работают в клетке в крайне низких концентрациях, что помогает избежать побочных эффектов", — рассказал в беседе с RT руководитель проекта Михаил Красавин, доктор химических наук, руководитель Лаборатории синтеза биоактивных малых молекул Санкт-Петербургского государственного университета.
На сегодняшний день исследования в этой области ведутся в ряде стран, некоторые разработки находятся на стадии клинических испытаний. Чаще всего в качестве "моста" для связывания белка выступают молекулы уже известных иммуномодулирующих препаратов — талидомида и его близких аналогов. Однако, как выяснилось ранее, применение этих веществ беременными женщинами приводило к тяжёлым нарушениям развития у детей.
Однако российские учёные совместно с иностранными коллегами нашли альтернативу потенциально опасным соединениям. Химики синтезировали 20 различных молекул на основе глутаримида — органического азотсодержащего вещества, которое нетоксично и охотно связывается с ферментом и белком внутри клетки. Глутаримид уже используется в фармакологии в качестве компонента препаратов с седативным и психостимулирующим действием.
Авторы работы испытали полученные молекулы in vitro в ходе экспериментов на живых раковых клетках. Лучше всего себя показали соединения, содержащие серу: они в два раза эффективнее связывались с ферментом и белком-мишенью, чем существующие аналоги. Новые молекулы смогли подавить активность клеток рака костного мозга, при этом не вызвав токсического эффекта.
"В дальнейшем мы более подробно изучим противоопухолевый эффект полученных нами молекул, чтобы выяснить, почему соединения, содержащие серу, оказались наиболее активными", — говорит Михаил Красавин.
По словам учёных, полученные соединения в перспективе могут стать основой для ряда противораковых препаратов.