В сто раз быстрее: армянская технология может намного ускорить открытие новых лекарств

Новая армянская технология может в разы ускорить создание новых лекарств во всем мире. Стартап Denovo Sciences если не первым, то одним из первых в мире начинает применять самообучающийся искусственный интеллект при поиске новых лекарственных молекул.

Один из основателей проекта – Оваким Закарян, заведующий лабораторией в Институте молекулярной биологии Академии наук Армении, двое других, Мгер Матевосян и и Вардан Арутюнян — математики.

Фармацевтические компании и научные центры для каждого нового лекарства испытывают около 10 000 веществ-кандидатов, но до клинических испытаний доходит, в среднем, всего пять из них. Остальные отсеиваются на разных этапах: у одного находят токсичность, у другого – низкую активность и так далее.

Можно ли проводить этот предварительный отсев в виртуальной реальности, чтобы экономить время и ресурсы? Можно: фармацевтические компании для этого уже давно открывают отделы химио-информатики, либо сотрудничают с профильными компаниями (которых становится все больше). Но Denovo Sciences решил шагнуть дальше.

Фармацевтические алгоритмы должны генерировать молекулы-кандидаты. Но как программе "понять", какие вещества могут стать лекарствами?

Действующие программы работают по такому принципу: алгоритму показывают десятки тысяч молекулярных структур действующих лекарственных веществ. После энного количества демонстраций программа фиксирует, что эта молекула – лекарство, и начинает ее копировать с модификациями. Процесс повторяется на десятках тысяч действующих лекарств, загруженных в базу данных.

Конечно, этот процесс не хаотичен: программа устанавливает критерии, которым должны соответствовать молекулы-кандидаты. Эти параметры вводит ученый: например, чтобы молекула содержала определенные вещества, была определенного размера, была растворима в воде и так далее. Можно усложнить задачу и задать программе белки тех бактерий или вирусов, на которые нужно воздействовать. После этого нужно проверить, насколько эта молекула синтезируема, потому что для многочисленных новых веществ реакции синтеза (тем боле промышленного) или очень дорогие, или пока неизвестны.

"Конечно, ни одна программа не может на 100% моделировать естественные процессы. Но она может отсеять непригодные вещества, освободить ученого от заведомо бесполезных экспериментов. Из условных 10 000 веществ для работы остается 200-300. Вместо нескольких месяцев программа осуществляет этот отсев за несколько дней", — подчеркивает Оваким.

Работы у ученых и без того непочатый край. Описывая множество кандидатов на лекарственные вещества, в англоязычной литературе не зря называют его космосом (drug-like space), потому что их число оценивается как 10 в 60-й степени (триллион, пять раз умноженный на триллион). Это в несколько раз больше, чем все известные звезды во Вселенной.

Конечно, ни одна программа не может на 100% смоделировать реальность. По предварительным оценкам, только 25% молекул, полученных по методу Denovo Sciences, проявляют желаемые лекарственные качества. Но все познается в сравнении: по обычному методу (притом гораздо более долгому) этот показатель составляет только 10%.

Denovo Sciences уже сотрудничает с рядом ведущих ученых мира. Один из них – Раймонд Шинази (Raymond Schinazi), руководитель лаборатории в американском университете Эмори. Шенази — один из известнейших в мире молекулярных биологов: несколько лет назад он разработал вещества против гепатита C и ВИЧ. В его лаборатории работает около 70 ученых (по нашим меркам это целый институт).

"Сейчас мы пытаемся вместе с ним создать активные молекулы против гепатита B. Хотя против этого вируса и есть вакцина, но в мире им заражены около 260 миллионов человек, а при отсутствии надлежащей медпомощи в год умирает около 600 тысяч",— отмечает Оваким.

Перспективная работа ведется и с профессором Калифорнийского университета (UCSD) Томасом Германом (Thomas Hermann). Его лаборатория исследует вещества, которые нейтрализуют не белки, регулирующие жизнедеятельность, а РНК, которая генерирует эти белки. Это эффективно (бактерию "душат на корню"), но намного сложнее, потому что структура у РНК очень изменчива и быстро мутирует. То есть нужно искать ключ к замку, сердцевина которого постоянно меняется.

"И все же в РНК–вирусах, (например, у гепатита C) есть относительно стабильные участки, которые легче "взять на прицел". Для этого мы попытаемся синтезировать группу молекул, которые наши партнеры испытают в UCSD. Надеюсь, в ближайший год мы синтезируем такие молекулы", — говорит Оваким.

К совместной работе он хочет привлечь армянских коллег из НИИ тонкой органической химии имени Мнджояна, где есть специалисты по органическому синтезу.

Еще одну программу Denovo Sciences хочет начать собственными силами. Речь идет о поиске антибиотиков нового качества. Обычные препараты убивают бактерии, подавляя в них жизненно важные функции: какой-либо белок, либо формирующие его рибосомы, или внешнюю мембрану бактерии. Но так или иначе цель у лекарства всего одна, и если бактерия мутирует, изменив свой геном, то вместе с ним немного меняются и рибосомы и белки. То есть, сердцевина "замка" немного меняется, и "ключ" к нему больше не подходит.

"Мы создадим вещества, которые будут подавлять сразу два белка, причем ответственных за разные функции жизнедеятельности. Вероятность того, чтоб бактерия адаптируется сразу к двум подавляющим факторам, намного ниже", — отмечает Оваким.

Лекарства с "двойным ударом" уже создаются: для этого берутся две молекулы соответствующих веществ и соединяются. Но такие молекулы получаются большими, их синтез обходится дороже, а фармакокинетические свойства не столь удовлетворительны. Если молекулярная масса у лекарственного вещества выше какого-то порога (обычно 500 моль/грамм) его нельзя принимать перорально (глотая), а только инъекцией. Естественно, при прочих равных условиях желательнее таблетка, так как принимать ее проще.

"Наш алгоритм позволяет учесть и это требование: можно задать параметр максимальной молекулярной массы", — отмечает ученый.

Компания была создана в декабре 2020 года, пройдя бизнес-инкубатор фонда FAST, созданного армянами зарубежья. Теперь, чтобы расширить исследования, компания ищет 1,7 миллиона долларов. Договоренности на полмиллиона уже достигнуты, переговоры с венчурными фондами продолжаются.

"Благодаря этой сумме мы увеличим нашу команду до 20 человек, пригласив специалистов по биоинформатике и машинному обучению, а также расширим синтез новых молекул. Наша цель— через 3-4 года выйти на этап предклинических испытаний. Молекулы других компаний, полученные по такой технологии, уже входят на этап ранних клинических исследований", — отмечает Оваким.

Крупные и уже известные компании фармацевтической информатики, такие как Insilico Medicine, Benevolent AI и другие, привлекают сотни миллионов долларов в год. Но их технология основана на обычном методе, когда алгоритм учится только на действующих базах данных, иначе говоря, только на "зайцах", поясняет наш собеседник.

Возможно, самообучающиеся программы уже применяют крупные фармацевтические концерны, но пока держат это в секрете. Так или иначе, Denovo Sciences хочет быть в числе первых. Средства для этого, как, видим, найти можно, а вот специалистов...

"Если бы мы создали нашу компанию, скажем, в Бостоне, проблем со специалистами у нас бы не было, и мы бы уже привлекли нужную сумму. В Армении найти людей намного сложнее", — отмечает ученый.

Чтобы восполнить этот пробел, DenovoSciences в ближайшие 2–2,5 месяца проведет курсы для химио-информатиков – направление, которое в Армении пока отсутствует.

"Биоинформатика у нас уже представлена, она изучается в нашем институте, преподается в Ереванском государственном и Российско-Армянском университетах, а вот химио-информатики пока нет. Попытаемся представить ученым и студентам основные аналитические инструменты для работы в виртуальном пространстве", — добавляет он.

Курсы проведут специалисты Denovo Sciences и исследователи ряда крупных университетов в онлайн-формате.